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Centre de référence des maladies rares
L'intérêt de ce centre de référence réside dans la complémentarité des quatre sites, créée par une habitude de travailler ensemble et l'existence d'un groupe fonctionnant depuis presque 20 ans. Il privilégie une prise en charge au sein de chaque région, tout en assurant un dynamisme clinique et scientifique grâce à la coordination entre les différents acteurs de ces sites. Les différentes équipes partagent une volonté de proposer à leurs patients une prise en charge spécifique, un diagnostic de qualité, un conseil génétique, des thérapeutiques innovantes, une transition avec la médecine adulte et une évaluation concomitante de leurs pratiques.
Les Pathologies
Ce centre de référence aura pour objectif de proposer à tous les patients français ou européens atteints d'une maladie du métabolisme phosphocalcique un accès au soin, au diagnostic et au traitement adapté à chaque pathologie. Cela concerne :
Les anomalies rares de régulation de la calcémie :
- Les hypoparathyroidies d'étiologies très variées (moléculaires, auto-immunes) et leur risque majeur de convulsion et de néphrocalcinose;
- Les hyperparathyroidies primitives précoces et/ou familiales qui nécessitent une enquête génétique et une approche coordonnée entre médecins et chirurgiens;
- Les pseudohypoparathyroidies et leur risque de déminéralisation osseuse et de résistances hormonales multiples;
- Les anomalies du récepteur calcium et leur risque majeur de néphrocalcinose ou d'hyperparathyroidie néonatale engageant le pronostic vital;
- Les rachitismes par défaut de production de la 1.25-(OH)2 vitamine D ou de son récepteur et leur risque de déformations osseuses, fractures et de décompensation hypocalcémique.
Les anomalies rares de régulation de la phosphatémie :
- Les rachitismes hypophosphatémiques et leur risque de déformations osseuses, défaut de croissance, néphrocalcinose et hfyperparathyroîdie, lorsque le traitement est mal adapté;
- Les hyperphosphatémies qui se compliquent de calcifications extensives des tissus mous.
Les Sites
Le centre de référence veut être facilement accessible à tous les patients français pour leur proposer une prise en charge locorégionale spécialisée et évolutive. Nous avons donc choisi de le composer de 4 sites répartis sur le territoire français. Les médecins référents de chaque site ont déjà une pratique de travail commune et possèdent tous l'équipe pluridisciplinaire nécessaire à une prise en charge régionale spécialisée et de qualité des patients. Par ailleurs chaque site apporte une compétence paraclinique diagnostique complémentaire propre permettant à l'ensemble des médecins du centre de disposer de tous les outils diagnostiques notamment génétiques de pointe.
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 Le site île de France a une tradition de prise en charge et d'innovation médicale pour les maladies rares du métabolisme phosphocalcique et a la plus grande cohorte de patients pédiatriques français. Cette activité a été développée à Necker dans les années 70 par le Dr Balsan et amplifiée par l'équipe CNRS du Dr Garabédian, installée à St Vincent de Paul depuis les années 90. St Vincent de Paul a ainsi été pionnier pour le diagnostic hormonal, la physiopathologie, le diagnostic génétique et le traitement des rachitismes hypophosphatémiques (gènes PHEX, FGF23, NPT2c), des rachitismes hypocalcémiques dus à des anomalies du récepteur de la vitamine D (Dr M. Garabédian), des pathologies dues aux anomalies du récepteur PTH/PTHrp (Dr C. Silve) et des syndromes de résistance à la PTH (Dr A. Linglart). Le Dr A. Linglart coordonne un protocole thérapeutique dans le cadre du rachitisme hypophosphatémique avec la promotion de l'INSERM. Le Dr M. Garabédian est présidente du CaP. Le Dr A. Linglart qui coordonne la demande a contribué aux avancées moléculaires récentes dans le domaine des syndromes de résistance à la PTH au cours d'un stage de recherche au Massachussets General Hospital de Boston (laboratoire de Harald Juppner). Le Pr JC Carel est impliqué dans l'investigation hormonale et la prise en charge des patients ayant une résistance à la PTH. Le site de l'hôpital Robert Debré (Pr G. Sebag, Pr J. Léger) travaille particulièrement à l'élaboration de normes pédiatriques de l'ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique.
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 Le site Limousin a développé grâce au Pr. A. Lienhardt un domaine d'excellence dans les dysfonctionnement du récepteur calcium de l'enfant. Ce site a la plus grande cohorte internationale de patients avec mutation du récepteur calcium permettant la mise en place d'étude de corrélation génotype-phénotype. Ce centre permet une prise en charge spécialisée des patients, assure le diagnostic génétique des hypoparathyroïdies (gènes PTH, GCMB, CaSR et délétion 22q) et développe des études fonctionnelles innovantes. Le Pr A. Lienhardt est membre du bureau du CaP.
 Le site Normandie est depuis plus de 20 ans un service de référence pour la prise en charge des maladies du métabolisme phosphocalcique. Le centre de Rouen a réalisé des études sur la prévention de la carence materno-foetale en vitamine D, les besoins en vitamine D des nourrisson à l'heure des laits enrichis, des enfants d'âge préscolaire, des adolescents, et enfin la compilation d'une série nationale de rachitismes de l'adolescent et d'hyperparathyroïdie primaire. Ce centre a été pionnier pour le dosage de la parathormone, l'exploration du syndrome de résistance à la parathormone (test de génération d'AMP cyclique plasmatique et dosage de l'activité biologique de la protéine Gsα). Le Pr E. Mallet assure le secrétariat du CaP depuis sa création. Le Pr M.L. Kottler a développé des outils diagnostiques génétiques uniques dans le domaine de la pseudohypoparathyroïdie Ia, permettant d'identifier l'origine parentale de l'allèle muté, élement fondamental dans le diagnostic de formes atypiques et dans le conseil génétique. Le recrutement est européen et rassemble vraisemblablement la plus grande file active de patients présentant une pseudohypoparathyroïdie. Le site Midi-Pyrénées a développé sous l'égide du Pr Salles un réseau de prise en charge spécialisée pour les maladies du métabolisme phosphocalcique et des outils biochimiques nécessaires à la caractérisation des maladies hypophosphatémiantes (dosage plasmatique de FGF23). Il intègre aussi l'activité de l'équipe dirigée par le Pr Salles au sein de l'Unité 563 de l'INSERM qui traite de de prolifération et différenciation cellulaire notamment dans le contexte de la sensibilité à l'hormone de croissance et à la PTH. Le Pr JP Salles est trésorier et membre du bureau du CaP.
Les Partenaires
Plusieurs des spécialistes concernés sont en relation directe avec des associations dont les patients nécessitent un suivi de leur métabolisme phosphocalcique : Association de l'Ostéogénèse imparfaite, Association Française du Syndrome de Rett, Association du Syndrome de Williams et Génération 22.
Enfin, plusieurs de ces spécialistes sont, du fait de leur compétence dans le domaine phospho-calcique, en relation avec d'autres Centres de Référence pour la prise en charge des maladies rares : - Centre de référence des maladies osseuses constitutionnelles (coordinateur Pr M. Lemerrer);
- Centre de référence des maladies métaboliques de l'enfant (coordinateur F. Feillet, membre du CaP);
- Centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance (coordinateur Pr J. Léger);
- Centre de référence des maladies rares rénales du Sud-Ouest;
- Centre de référence des maladies rénales héréditaires (coordinateur Pr R. Salomon).
Notre interlocuteur privilégié pour le développement de la transition enfant-adulte est le Pr P. Houillier (HEGP).
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ccr.jussieu.fr
